Hvilke faktorer avgjør om du vil oppleve sunn og munter aldring eller om det vil bli en endeløs kjede av lidelser fra en rekke helsetilstander?
Mange faktorer former helsen vår, inkludert genetikk, kosthold, fysisk aktivitet, røyking og stress. Noen andre faktorer kan være like kraftige, men er kanskje ikke gjenkjent ennå.
Jeg er en miljøtoksikolog som studerer hvordan menneskeskapte kjemikalier påvirker helsen vår. Jeg har alltid vært interessert i å forstå hvordan vår nåværende helse er formet av kjemiske eksponeringer under embryonal og tidlig postnatal periode – livsstadier som er spesielt følsomme for miljø stressfaktorer.
For å besvare disse spørsmålene, fokuserte jeg på analysen av langsiktige helseeffekter indusert av en familie av kjemikalier som brukes som flammehemmere kalt polybromerte difenyletere (PBDE). Det første patentet for bruk av PBDE som flammehemmer ble utstedt i 1960, og produksjon av kommersielle produkter som inneholder PBDE-er, som byggematerialer, elektronikk, møbler, motorkjøretøyer, plast, polyuretanskum, babypyjamas og andre,
Senere studier viste at konsentrasjoner av disse kjemikaliene i menneskelig blod, melk og vev var økt eksponentielt de siste 30 årene, doblet hvert femte år, mens deres helseeffekter var dårlig forstått.
Tidlig eksponering utløser livslange endringer i blodlipider
I et av eksperimentene mine matet jeg mus med en av PBDE-ene som oftest finnes i humant blod og melk – BDE-47. De hunnmus mottok detfra dag 8 av svangerskapet til slutten av ammingen (postpartum dag 21).
Vi eksponerte mus for 0,2 milligram av dette kjemikaliet per kilo kroppsvekt. Dette førte til at BDE-47-konsentrasjoner i fettet til forsøksdyr nådde tilsvarende nivåer som konsentrasjoner funnet hos mennesker som bor i amerikanske storbyer. Denne sammenligningen brukes i toksikologi for å sikre at laboratorieeksperimenter bruker doser som er relevante for menneskelig eksponering.
Vi ble overrasket over å finne at triglyseridnivåer ble betydelig endret hos avkom til eksponerte mødre, selv om eksponeringen for BDE-47 opphørte tre måneder tidligere. Triglyserider er hovedbestanddeler i kroppsfett og cellemembraner hos mennesker og andre dyr.
For å forstå hvordan BDE-47 endrer blodtriglyserider og andre lipider, laboratoriet mitt utførte et nytt eksperiment med mus. Lipider er uløselige molekyler som brukes til å lagre energi og som strukturelle komponenter i cellemembraner.
Vi antok at endringer i blodlipider skyldes endringer i leverfunksjon. Det er velkjent at leveren regulerer sammensetningen av lipider i blodet. Leveren kan syntetisere nye lipider, ødelegge dem, skille ut lipider til blod og absorbere dem fra blod.
For å teste hypotesen vår, eksponerte vi hunnmus for BDE-47 daglig under graviditet eller i ammingsperioden og analyserte helseutfall hos avkom når de fylte ett år – omtrent tilsvarende 50 år mennesker.
Dette eksperimentet viste igjen at kortvarig eksponering for BDE-47 under tidlige utviklingstrinn resulterer i langvarige effekter på blodlipider hos mus. Disse effektene var svært like hos dyr som ble eksponert under embryonalperioden eller under amming.
Omprogrammering av lipidbalansen i blod og lever
Hos eksponerte dyr falt nivået av triglyserider i blodet med det halve, og lever akkumulerte 20 prosent til 40 prosent mer lipider enn hos mus som aldri ble utsatt for kjemikaliet. Aktiviteten til mange levergener som koder for enzymer som er viktige for lipidmetabolismen, ble endret hos eksponerte mus.
Vi observerte at lavere eksponeringsdose (0,2 mg/kg) og høyere eksponeringsdose (1,0 mg/kg) regulerte CD36 i motsatte retninger. Lavere dose resulterte i redusert CD36 og forhøyede triglyserider i blodet, mens høyere dose økte CD36 og reduserte triglyserider i blodet. Vi synes det er viktig å merke seg at begge testede doser var innenfor området for menneskelig eksponering. Blant nøkkelproteiner involvert i lipidmetabolisme, var ett spesielt høyt. Dette proteinet - CD36 - er ansvarlig for å pumpe lipider fra blodet til leveren. Økt mengde CD36 hos eksponerte dyr er sannsynligvis ansvarlig for å senke lipider i blodet og øke dem i leveren, noe som resulterer i økt akkumulering av disse fettene i leveren.
Utgjør endringer i CD36 helserisiko?
Våre funn viser at eksponering for BDE-47 under tidlig utvikling kan endre nivåene av CD36 i begge retninger hos mus, og at både økning og reduksjon i CD36 kan være skadelig.
Da vi eksponerte mus for høye doser av BDE-47, økte dette nivåene av CD36-proteinet, noe som forårsaker overdreven akkumulering av fett i leverceller. Denne tilstanden kalles ikke-alkoholisk fettleversykdom. Det er den vanligste form for kroniskleversykdom blant voksne og barn.
Rundt en tredjedel av den amerikanske befolkningen har alkoholfri fettleversykdom, og det er en risikofaktor for Type 2 diabetes, hypertensjon, kardiovaskulær sykdom og nyresykdom, levercirrhose og leverkreft.
På den annen side vil redusert aktivitet av CD36 føre til høyere lipidnivåer i blodet og resultere i aterosklerose - en sykdom der plakk av lipider bygger seg på veggene i karene. Aterosklerose er den primære risikofaktoren for hjerteinfarkt, som forårsaker rundt 800 000 dødsfall årlig i USA alene. Eksponering for dette miljøkjemikaliet tidlig i livet kan derfor fullstendig omprogrammere livslang helsebane.
Studier publisert av andre laboratorier bekrefter det PBDE forstyrrer lipidmetabolismen hos rotter og øke risikoen for ikke-alkoholisk fettleversykdom hos mus eksponert under tidlige utviklingstrinn.
Fortsatt i faresonen?
PBDE-er ble forbudt i Europa innen 2008 og frivillig trukket tilbake av industri i Nord-Amerika innen 2013. Det er sannsynlig at produksjonen til PBDE-er opphørte over hele verden, selv om data mangler for mange regioner. Imidlertid er disse kjemikaliene fortsatt til stede i produkter som brukes i amerikanske husholdninger og biler. PBDE er svært stabile forbindelser. Når de er sluppet ut i miljøet, akkumuleres de i sedimenter og i fettvev fra dyreliv og mennesker og blir der i mange år. For eksempel halveringstid for forskjellige PBDE-er i menneskekroppen er mellom ett og syv år. I miljøet fant de veien til fettvev fra dyr, hvorav mange representerer viktige matkilder for oss.
Selv om produksjonen av PBDE-er har opphørt i utviklede land, rapporterer noen studier at konsentrasjoner av PBDE-er i menneskelig vev i USA. fortsette å vokse.
Personer født i USA og Canada i løpet av de siste 15 til 20 årene ble i løpet av deres tidlige liv utsatt for miljøkonsentrasjoner av PBDE, sammenlignbare med de som omprogrammerte lipidmetabolismen i våre eksperimenter med mus. Dermed tror vi at rundt 20 prosent av den nordamerikanske befolkningen kan være i fare for tilstander forbundet med endrede lipidkonsentrasjoner i blod og lever.
Vil disse menneskene utvikle aldringsrelaterte forhold lettere enn tidligere generasjoner? Svaret er ennå ikke kommet. Det er sannsynlig at PBDE-er ikke er den eneste synderen. Mange andre allestedsnærværende forurensninger, som f.eks polyklorerte bifenyler (PCB), dioksin (TCDD) og perfluorerte forbindelser (PFOS, PFNA), er i dag kjent for å påvirke CD36 hos mus.
Det er ennå ikke klart om effektene av disse andre kjemikaliene er like langvarige som effektene av PBDE. Det er foreløpig heller ikke klart om effektene av kjemisk eksponering observert hos mus er de samme hos mennesker. Mus er den mest brukte dyremodellen for å teste toksisiteten til legemidler og industrielle kjemikalier, og dyretoksikologiske studier er generelt anvendelige for mennesker, selv om svar fra forsøksdyr og mennesker til kjemikalier kan variere i type og alvorlighetsgrad.
Denne artikkelen ble opprinnelig publisert på Samtalen av Alexander Suvorov, assisterende professor i folkehelse ved University of Massachusetts Amherst.
