Jakie czynniki decydują o tym, czy doświadczysz zdrowego i pogodnego starzenia się, czy też przerodzi się to w niekończący się łańcuch cierpienia z powodu licznych schorzeń?
Na nasze zdrowie wpływa wiele czynników, w tym genetyka, dieta, aktywność fizyczna, palenie i stres. Niektóre inne czynniki mogą być równie silne, ale mogą jeszcze nie zostać rozpoznane.
Jestem toksykologiem środowiskowym badającym, jak chemikalia wytwarzane przez człowieka wpływają na nasze zdrowie. Zawsze interesowało mnie zrozumienie, w jaki sposób nasze obecne zdrowie kształtowane jest przez ekspozycję chemiczną podczas embrionalny i wczesny okres poporodowy – etapy życia szczególnie wrażliwe na czynniki środowiskowe stresory.
Aby odpowiedzieć na te pytania, skupiłem się na analizie długoterminowych skutków zdrowotnych wywołanych przez rodzinę chemikaliów stosowanych jako środki zmniejszające palność zwanych polibromowane etery difenylowe (PBDE). Pierwszy patent na zastosowanie PBDE jako środka zmniejszającego palność został wydany w 1960 roku, a wytwarzanie produktów handlowych zawierających: PBDE, takie jak materiały budowlane, elektronika, meble, pojazdy silnikowe, tworzywa sztuczne, pianki poliuretanowe, piżamy dziecięce i inni,
Późniejsze badania wykazały, że stężenia tych substancji chemicznych w ludzkiej krwi, mleku i tkankach były rosnący wykładniczo w ciągu ostatnich 30 lat, podwajający się co pięć lat, natomiast ich skutki zdrowotne były słabo poznane.
Wczesne ekspozycje wywołują trwające przez całe życie zmiany lipidów we krwi
W jednym z moich eksperymentów karmiłem myszy jednym z PBDE najczęściej występujących w ludzkiej krwi i mleku – BDE-47. ten otrzymały to samice myszyod 8. dnia ciąży do końca karmienia (21. dzień poporodowy).
Wystawiliśmy myszy na 0,2 miligrama tej substancji chemicznej na kilogram masy ciała. Spowodowało to, że stężenie BDE-47 w tłuszczu zwierząt doświadczalnych osiągnęło poziom zbliżony do stężenia występującego u ludzi żyjących w dużych amerykańskich miastach. To porównanie jest stosowane w toksykologii w celu zapewnienia, że w eksperymentach laboratoryjnych stosuje się dawki odpowiednie dla narażenia ludzi.
Z zaskoczeniem stwierdziliśmy, że poziomy triglicerydów uległy znacznej zmianie u potomstwa matek narażonych na działanie leku, mimo że ekspozycja na BDE-47 ustała trzy miesiące wcześniej. Trójglicerydy są głównymi składnikami tkanki tłuszczowej i błon komórkowych u ludzi i innych zwierząt.
Aby zrozumieć, jak BDE-47 zmienia trójglicerydy we krwi i inne lipidy, moje laboratorium przeprowadziło kolejny eksperyment z myszami. Lipidy są nierozpuszczalnymi cząsteczkami, które służą do przechowywania energii i jako strukturalne składniki błon komórkowych.
Postawiliśmy hipotezę, że zmiany lipidów we krwi wynikają ze zmian czynności wątroby. Wiadomo, że wątroba reguluje skład lipidów we krwi. Wątroba może syntetyzować nowe lipidy, niszczyć je, wydzielać lipidy do krwi i wchłaniać je z krwi.
Aby przetestować naszą hipotezę, samice myszy wystawialiśmy na działanie BDE-47 codziennie podczas ciąży lub w okresie laktacji i przeanalizowali wyniki zdrowotne u potomstwa w wieku jednego roku – mniej więcej równowartość 50 lat w ludzie.
Ten eksperyment ponownie wykazał, że krótkotrwała ekspozycja na BDE-47 na wczesnych etapach rozwoju powoduje długotrwały wpływ na lipidy we krwi u myszy. Efekty te były bardzo podobne u zwierząt, które były narażone w okresie embrionalnym lub podczas karmienia.
Przeprogramowanie równowagi lipidowej we krwi i wątrobie
U narażonych zwierząt poziom triglicerydów we krwi spadł o połowę i wątroby akumulowały od 20 do 40 procent więcej lipidów niż u myszy, które nigdy nie były narażone na działanie substancji chemicznej. Aktywność wielu genów wątroby kodujących enzymy ważne dla metabolizmu lipidów była zmieniona u wystawionych myszy.
Zaobserwowaliśmy, że dawka o niższej ekspozycji (0,2 mg/kg) i dawka o wyższej ekspozycji (1,0 mg/kg) regulowała CD36 w przeciwnych kierunkach. Niższa dawka skutkowała zmniejszeniem CD36 i podwyższeniem triglicerydów we krwi, podczas gdy wyższa dawka podniosła CD36 i zmniejszyła triglicerydy we krwi. Uważamy, że ważne jest, aby pamiętać, że obie testowane dawki mieściły się w zakresie ekspozycji u ludzi. Wśród kluczowych białek biorących udział w metabolizmie lipidów jedno było szczególnie wysokie. To białko – CD36 – jest odpowiedzialne za pompowanie lipidów z krwi do wątroby. Zwiększona ilość CD36 u eksponowanych zwierząt jest prawdopodobnie odpowiedzialna za obniżenie poziomu lipidów we krwi i podniesienie ich w wątrobie, co skutkuje zwiększoną akumulacją tych tłuszczów w wątrobie.
Czy zmiany w CD36 stanowią zagrożenie dla zdrowia?
Nasze odkrycia pokazują, że ekspozycja na BDE-47 we wczesnym okresie rozwoju może zmieniać poziomy CD36 w obu kierunkach u myszy i że zarówno wzrost, jak i spadek CD36 może być szkodliwy.
Kiedy wystawiliśmy myszy na wysokie dawki BDE-47, zwiększyło to poziom białka CD36, co powoduje nadmierne gromadzenie się tłuszczu w komórkach wątroby. Ten stan nazywa się niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby. To jest najczęstsza postać przewlekłejchoroby wątroby u dorosłych i dzieci.
Na około jedna trzecia populacji amerykańskiej ma niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby i jest czynnikiem ryzyka Cukrzyca typu 2, nadciśnienie, choroby układu krążenia i nerek, marskość wątroby i rak wątroby.
Z drugiej strony zmniejszona aktywność CD36 doprowadzi do wyższego poziomu lipidów we krwi i spowoduje: miażdżyca – choroba, w której na ściankach naczyń odkładają się blaszki lipidowe. Miażdżyca tętnic jest głównym czynnikiem ryzyka zawał serca, który powoduje około 800 000 zgonów rocznie w samych Stanach Zjednoczonych. Tak więc narażenie we wczesnym okresie życia na tę środkową substancję chemiczną może całkowicie przeprogramować trajektorię zdrowia na całe życie.
Badania opublikowane przez inne laboratoria potwierdzają, że PBDE zaburzają metabolizm lipidów u szczurów oraz zwiększyć ryzyko niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby u myszy eksponowanych na wczesnych etapach rozwoju.
Nadal zagrożone?
PBDE zostały zakazane w Europie do 2008 r. oraz dobrowolnie wycofane przez przemysł w Ameryce Północnej do 2013 r.. Jest prawdopodobne, że produkcja PBDE ustała na całym świecie, chociaż brakuje danych dla wielu regionów. Jednak te chemikalia są nadal obecne w produktach używanych w amerykańskich gospodarstwach domowych i samochodach. PBDE są bardzo stabilnymi związkami. Po uwolnieniu do środowiska gromadzą się w osadach oraz w tkankach tłuszczowych dzikich zwierząt i ludzi i pozostają tam przez wiele lat. Na przykład okres półtrwania różnych PBDE w ludzkim ciele trwa od jednego do siedmiu lat. W środowisku trafiły do tkanek tłuszczowych zwierząt, z których wiele stanowi dla nas ważne źródło pożywienia.
Chociaż produkcja PBDE ustała w krajach rozwiniętych, niektóre badania donoszą, że stężenia PBDE w tkankach ludzkich w USA. nadal się rozwijać.
Osoby urodzone w USA i Kanadzie w ciągu ostatnich 15 do 20 lat były narażone we wczesnym okresie życia na: środowiskowe stężenia PBDE, porównywalne do tych, które przeprogramowały metabolizm lipidów w naszych eksperymentach z myszami. Dlatego uważamy, że około 20 procent populacji Ameryki Północnej może być zagrożonych stanami związanymi ze zmienionym stężeniem lipidów we krwi i wątrobie.
Czy u tych ludzi schorzenia związane ze starzeniem się rozwijają się szybciej niż u poprzednich pokoleń? Odpowiedź ma dopiero nadejść. Jest prawdopodobne, że PBDE nie są jedynym winowajcą. Wiele innych wszechobecnych zanieczyszczeń, takich jak polichlorowane bifenyle (PCB), dioksyny (TCDD) i związki perfluorowane (PFOS, PFNA), wiadomo dzisiaj, że wpływa na CD36 u myszy.
Nie jest jeszcze jasne, czy działanie tych innych chemikaliów jest tak trwałe, jak działanie PBDE. Nie jest również jeszcze jasne, czy skutki ekspozycji chemicznej obserwowane u myszy są takie same u ludzi. Myszy są najszerzej stosowanym modelem zwierzęcym do badania toksyczności farmaceutyków i chemikaliów przemysłowych, a badania toksykologiczne na zwierzętach mają na ogół zastosowanie u ludzi, chociaż odpowiedzi zwierząt laboratoryjnych a ludzie na chemikalia mogą różnić się rodzajem i dotkliwością.
Ten artykuł został pierwotnie opublikowany w dniu Rozmowa za pomocą Aleksander Suworow, adiunkt zdrowia publicznego na Uniwersytecie Massachusetts w Amherst.
