Vilka faktorer avgör om du kommer att uppleva ett hälsosamt och glatt åldrande eller om det kommer att förvandlas till en oändlig kedja av lidande av många hälsotillstånd?
Många faktorer formar vår hälsa, inklusive genetik, kost, fysisk aktivitet, rökning och stress. Vissa andra faktorer kan vara lika kraftfulla men kanske ännu inte identifieras.
Jag är miljötoxikolog och studerar hur konstgjorda kemikalier påverkar vår hälsa. Jag var alltid intresserad av att förstå hur vår nuvarande hälsa formas av kemisk exponering under embryonal och tidig postnatal period – livsstadier som är särskilt känsliga för miljön stressfaktorer.
För att ta itu med dessa frågor fokuserade jag på analysen av långsiktiga hälsoeffekter inducerade av en familj av kemikalier som används som flamskyddsmedel som kallas polybromerade difenyletrar (PBDE). Det första patentet för användning av PBDE som flamskyddsmedel utfärdades 1960, och tillverkning av kommersiella produkter som innehåller PBDE, såsom byggmaterial, elektronik, möbler, motorfordon, plast, polyuretanskum, babypyjamas och andra,
Senare studier visade att koncentrationerna av dessa kemikalier i mänskligt blod, mjölk och vävnader var ökat exponentiellt under de senaste 30 åren, fördubblats vart femte år, medan deras hälsoeffekter var dåligt förstått.
Tidiga exponeringar utlöser livslånga förändringar i blodlipider
I ett av mina experiment matade jag möss med en av de PBDE som oftast finns i mänskligt blod och mjölk – BDE-47. De honmöss fick detfrån dag 8 av graviditeten till slutet av amningen (dag 21 efter förlossningen).
Vi exponerade möss för 0,2 milligram av denna kemikalie per kilo kroppsvikt. Detta gjorde att BDE-47-koncentrationerna i fettet från försöksdjur nådde liknande nivåer som koncentrationer som finns hos människor som bor i amerikanska storstäder. Denna jämförelse används inom toxikologi för att säkerställa att laboratorieexperiment använder doser som är relevanta för mänsklig exponering.
Vi blev förvånade över att finna att triglyceridnivåerna förändrades signifikant hos avkommorna till exponerade mödrar, även om exponeringen för BDE-47 upphörde tre månader tidigare. Triglycerider är huvudbeståndsdelar i kroppsfett och cellmembran hos människor och andra djur.
För att förstå hur BDE-47 förändrar blodtriglycerider och andra lipider, mitt laboratorium genomförde ytterligare ett experiment med möss. Lipider är olösliga molekyler som används för att lagra energi och som strukturella komponenter i cellmembran.
Vi antog att förändringar i blodlipider beror på förändringar i leverfunktionen. Det är välkänt att levern reglerar sammansättningen av lipider i blodet. Levern kan syntetisera nya lipider, förstöra dem, utsöndra lipider till blod och absorbera dem från blod.
För att testa vår hypotes exponerade vi honmöss för BDE-47 dagligen under graviditeten eller under amningsperioden och analyserade hälsoresultat hos avkommor när de fyllde ett år – ungefär motsvarande 50 år in människor.
Detta experiment visade återigen att kortvarig exponering för BDE-47 under tidiga utvecklingssteg resulterar i långvariga effekter på blodlipider hos möss. Dessa effekter var mycket lika hos djur som exponerades under embryonperioden eller under amning.
Omprogrammering av lipidbalansen i blod och lever
Hos exponerade djur sjönk nivåerna av triglycerider i blodet med hälften, och lever ackumulerade 20 procent till 40 procent mer lipider än hos möss som aldrig exponerades för kemikalien. Aktiviteten hos många levergener som kodar för enzymer som är viktiga för lipidmetabolism förändrades i exponerade möss.
Vi observerade att lägre exponeringsdos (0,2 mg/kg) och högre exponeringsdos (1,0 mg/kg) reglerade CD36 i motsatta riktningar. Lägre dos resulterade i minskade CD36 och förhöjda blodtriglycerider, medan högre dos höjde CD36 och minskade blodtriglycerider. Vi tycker att det är viktigt att notera att båda testade doserna låg inom intervallet för mänskliga exponeringar. Bland nyckelproteiner involverade i lipidmetabolism var ett särskilt högt. Detta protein – CD36 – är ansvarigt för att pumpa lipider från blodet till levern. Ökad mängd CD36 hos exponerade djur är sannolikt ansvarig för att sänka lipider i blodet och höja dem i levern, vilket resulterar i ökad ackumulering av dessa fetter i levern.
Medför förändringar i CD36 hälsorisker?
Våra resultat visar att exponering för BDE-47 under tidig utveckling kan förändra nivåerna av CD36 i båda riktningarna hos möss och att både ökning och minskning av CD36 kan vara skadlig.
När vi exponerade möss för höga doser av BDE-47 ökade detta nivåerna av CD36-proteinet, vilket orsakar överdriven ackumulering av fett i levercellerna. Detta tillstånd kallas icke-alkoholisk fettleversjukdom. Det är vanligaste formen av kroniskleversjukdom bland vuxna och barn.
Runt omkring en tredjedel av den amerikanska befolkningen har alkoholfri fettleversjukdom, och det är en riskfaktor för Typ 2-diabetes, högt blodtryck, hjärt- och kärlsjukdomar och njursjukdomar, levercirros och levercancer.
Å andra sidan kommer minskad aktivitet av CD36 att leda till högre lipidnivåer i blodet och resultera i åderförkalkning – en sjukdom där plack av lipider bygger på kärlens väggar. Åderförkalkning är den primära riskfaktorn för hjärtinfarkt, som orsakar cirka 800 000 dödsfall årligen bara i USA. Exponering för denna miljökemikalie tidigt i livet kan således helt omprogrammera livslång hälsobana.
Studier publicerade av andra laboratorier bekräftar det PBDE stör lipidmetabolismen hos råttor och öka risken för icke-alkoholisk fettleversjukdom hos möss exponerade under tidiga utvecklingssteg.
Fortfarande i riskzonen?
PBDE förbjöds i Europa 2008 och frivilligt draget tillbaka av industrin i Nordamerika senast 2013. Det är troligt att PBDEs produktion upphörde över hela världen, även om data saknas för många regioner. Men dessa kemikalier finns fortfarande i produkter som används i amerikanska hushåll och bilar. PBDE är mycket stabila föreningar. När de väl har släppts ut i miljön ackumuleras de i sediment och i fettvävnader hos vilda djur och människor och stannar där i många år. Till exempel halveringstid för olika PBDE i människokroppen är mellan ett och sju år. I miljön hittade de sin väg till djurens fettvävnader, av vilka många representerar viktiga källor till mat för oss.
Även om produktionen av PBDE har upphört i utvecklade länder, rapporterar vissa studier att koncentrationer av PBDE i mänskliga vävnader i USA. fortsätta att växa.
Människor födda i USA och Kanada under de senaste 15 till 20 åren exponerades under sina tidiga liv för miljökoncentrationer av PBDE, jämförbara med de som omprogrammerade lipidmetabolismen i våra experiment med möss. Således tror vi att cirka 20 procent av den nordamerikanska befolkningen kan löpa risk att drabbas av tillstånd associerade med förändrade lipidkoncentrationer i blod och lever.
Kommer dessa människor att utveckla åldringsrelaterade tillstånd lättare än tidigare generationer? Svaret har ännu inte kommit. Det är troligt att PBDE inte är den enda boven. Många andra överallt förekommande föroreningar, som t.ex polyklorerade bifenyler (PCB), dioxin (TCDD) och perfluorerade föreningar (PFOS, PFNA), är kända idag för att påverka CD36 hos möss.
Det är ännu inte klart om effekterna av dessa andra kemikalier är lika långvariga som effekterna av PBDE. Det är inte heller ännu klart om effekterna av kemisk exponering som observerats hos möss är desamma hos människor. Möss är den mest använda djurmodellen för att testa toxiciteten hos läkemedel och industrikemikalier, och djurtoxikologiska studier är generellt tillämpliga på människor, även om svar från försöksdjur och människor till kemikalier kan skilja sig åt i typ och svårighetsgrad.
Denna artikel publicerades ursprungligen på Konversationen förbi Alexander Suvorov, biträdande professor i folkhälsa vid University of Massachusetts Amherst.
